经典名方研发的现存问题及相关考虑

来源：《药物评价研究》，43（5）

经典名方研发的现存问题及相关考虑

孙昱

（国家药品监督管理局药品审评中心）

根据《中华人民共和国中医药法》和中共中央办公厅?国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔〕42号)以及《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》(年第27号)(以下简称简化管理规定)的相关精神,为规范古代经典名方中药复方制剂的研究,年3月27日国家药品监督管理局发布了《古代经典名方中药复方制剂及其物质基准申报资料要求(征求意见稿)》(以下简称申报资料要求)?该申报资料要求的发布,旨在鼓励使用优质药材?建立药材追溯体系?鼓励饮片均化投料?科学开展化学成分研究等?

结合文件发布前后所做的基于文献的研究工作,以及近期搜集到的企业方面对经典名方存在的疑问,本文梳理出业界和审评审批部门现阶段共同面临的6个共性问题?在此基础上,对经典名方提取工艺中的关键技术问题进行了思考,对可能存在的“涨料”问题进行分析,并总结了经典名方首方剂中存在的5种特殊情形,为中药新药研发和审评提供一定的参考?本文梳理得到的共性问题或有疏漏,仅代表作者个人观点,不足之处敬请指正?

1.1处方剂量?度量衡考证

年国家中医药管理局发布《古代经典名方目录(第一批)》,目录摘录的处方原文中剂量表述传统计量单位(如质量单位:两?钱?分;容量单位:升?合?盅等),但不同历史时期的计量单位如何折合为现代剂量(g?mL),业界仍存在较大争议?如汉代“一两”有学者认为相当于现代的3g,也有学者认为是13.8g或15.6g;还有“生姜五片,枣一枚”等计量较粗糙的表述?如何折算或确定经典名方制剂的处方剂量,需讨论形成专家共识予以明确?

1.2药材溯源/基原考证

经典名方目录的处方中未明确药材基原?某些药材基原的古籍考证结果与国家药品标准规定的基原不同?如枳实,宋代以前用枸橘Poncirustrifoliate(L.)Raf;自宋代以后逐渐演变成为酸橙,现行《中国药典》规定为酸橙CitrusaurantiumL.及其栽培变种?再如肉桂,唐以前肉桂?桂枝均以肉桂树的枝皮入药,但自宋元起,肉桂树的干皮称为“肉桂”,嫩枝称为“桂枝”,并沿用至今?药味基原信息如何确定,需明确?

1.3提取工艺

根据简化管理规定,古代经典名方中药复方制剂物质基准所对应实物(以下简称对应实物)作为制剂研究的参照物,其制备方法?器具?加水量?煎煮时间等均需要模拟以往朝代的汤剂,而据有关文献研究表明:不同煎煮器具?不同煎煮用水所得到的对应实物质量有一定差异,但经典名方目录中缺少相关信息,且古籍记载的煎煮方法或条件大多较笼统?物质基准对应实物的制备条件如何确定,需明确?

1.4物质基准

物质基准的审评存在问题?一是统一物质基准有难度,不同申请人制备的物质基准从药材?工艺到标准的差异较大?二是物质基准样品的质量波动大,包括饮片个体及不同部位的质量差异?取样差异等?三是物质基准与大生产样品的差异,例如受热程度不同导致的成分差异?提取效率不同导致的浸膏量差异等?

1.5用法用量

古代医籍记载不明确,或以医古文的方式进行记载,如何规定其给药次数?给药剂量,正确指导临床用药,需要中医临床专家形成共识?

1.6安全性研究

根据简化管理规定,目前程序为由国家药品监督管理局发布“经典名方物质基准”统一标准后,各企业对统一的物质基准分别进行安全性研究,这样将得到同一物质基准的不同安全性数据,对此情形应如何评价?另外,相同处方的不同申请人是否都需要开展毒理研究,以及毒理研究的具体内容与中药新药有何不同之处也有待确定?

2.1制备工艺的关键技术问题

对于经典名方提取工艺的研究,建议先模拟古代制法得到初始状态的数据,包括提取得率?含量?转移率等,然后将现代工艺设备制备所得数据与之进行对比,说明工艺的可行性?研究内容可包括提取设备?提取方式?提取次数?提取时间及加水量?浓缩干燥条件等?还需对特殊煎煮方式的药材进行研究,比如挥发性药材是否需要先提取挥发油,先煎后下等?各环节的制备工艺优化应遵循相同的优化思路:以遵古为前提,先遵古制备得到数据,在此数据基础上再进行优化?先模拟古代煎煮条件获得试验数据,优化均需与该数据进行对比?提取工艺研究应与遵古制备得到的提取物得率?指标成分含量及转移率?指纹图谱等多方面进行比较,提供对比数据说明现代制备工艺的优化与古法提取制备方法的对应关系?

提取工艺的研究包括确定提取方法?提取设备关键参数?药材前处理?浸泡?提取次数?提取时间及提取温度?加水量等,可参考国家药典委年发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求(征求意见稿)》?国家中医药管理局年发布的《医疗机构中药煎药室管理规范(国中医药发〔〕3号)》?经查询文献可知,提取时间和加水量分两种情况:一种是古方中提供了加水量和煎取量,可根据公式推算出提取时间;另一种情况是古方未明确加水量和煎取量,则需根据方剂类型(解表剂?补益剂?一般方剂)或不同类型药材(根茎类?矿物贝壳甲角类?种子类?全草花类等)的不同吸水系数进行研究?可考虑采用公式:加水量=吸水系数×药量+煎取量+单位时间损耗量×提取时间?

2.2存在产生更多合格提取物(涨料)的可能

2.2.1增加煎煮次数

如煎煮两次,需提供与煎煮1次所得提取物相应的对比数据,进行质量对比研究?

2.2.2生产规模扩大

在提取环节,如因扩大生产规模,生产效率增加而导致“涨料”,需提供生产规模扩大前后的对比数据?

2.2.3涨料情况分析

以上两种情况都属于优化生产工艺导致合格提取物增多的例子?对于相同处方,各厂家可能产生不同量合格的提取物,从而产生不同的成品数,对应为各厂家可能有不同的药品规格(每g相当于饮片**g)?此时注册标准为各厂家各自1份,制剂注册标准非全国统一标准,可允许差异性?

旨在鼓励研究者在充分遵古的前提下,合理利用药材资源,生产出更多质量可靠的药品?日本汉方药对古今生产效率不同所产生的“涨料”问题的处理方式为,认为现代提取工艺能更有效的提取,故直接对处方量进行了适当减少?该处理方式对应于我国的药品规格表述,就是每g相当于饮片量的降低?

2.3可考虑的涨料应对方式——处方折算

优化工艺后,每克相当于饮片量的改变,会影响临床应用,可考虑在药品说明书中对用药剂量给出折算表?例如,遵古制备时,1g处方得到1g提取物,原用量为1天1g处方,即1g提取物?优化工艺后,1g处方得到2g提取物,此时可将用量调整为一天0.5g处方,同样吃的是1g提取物?只要保证优化前后吃的提取物量一致即可,以提取物量为折算基础,可得对应的处方折算量和制剂用量?

首方剂的制法中多数为煎煮1次,在现代制药工业化生产中一般提取2~3次,现代中药的工业化生产在提取制备的效率上也远高于古代?应充分考虑古方煎煮和现代生产制备的区别,认识到相同处方的古今出膏率存在不同,以及可能导致的药物效力的不同?可考虑采用处方折算等创新的方式来应对经典名方工业化生产中可能存在的“涨料”问题?

根据国家中医药管理局年发布的《古代经典名方目录(第一批)》,笔者总结出首方剂中存在的5种特殊情形,为研发和审评提供参考?

3.1特殊药味及辅料

含濒危物种,例如胡黄连为极濒危物种,提示对药材资源需进行考察?含现代药理学提示有毒的成分,例如槟榔为世界卫生组织(WHO)列出的致癌物之一,为近期争议较大的药味?又如含马兜铃酸的细辛,对于此类药材,建议其用量综合药典用量进行考虑?

特殊辅料包括粳米?白酒?小麦?冰糖?小黑豆?香油?黄蜡?地黄汁?胶饴?姜汁?浆水?无灰酒?清米?茶清等?

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